Éphrem naquit vers 306, dans la ville de Nisibe (aujourd'hui Nusaybin en Turquie, à la frontière syrienne).

En se fondant sur l'hymnologie d'Éphrem, la critique interne suggère que ses deux parents faisaient partie de la communauté chrétienne croissante de la ville, bien que plus tard des hagiographes aient écrit que son père était un prêtre païen qui, de colère en voyant son fils converti, l'aurait chassé de sa maison.

On parlait de nombreuses langues à Nisibe au temps d'Éphrem, surtout des dialectes araméens.

La communauté chrétienne se servait du dialecte syriaque. Diverses religions païennes, le judaïsme et quelques-unes des premières sectes chrétiennes rivalisaient entre elles pour gagner les cœurs et les esprits du peuple.

C'était une époque de grande tension religieuse et politique.

En 298 l'empereur romain, Dioclétien avait signé avec son homologue de Perse, Narseh, un traité qui transférait Nisibe aux Romains.

La persécution violente et le martyre de chrétiens sous Dioclétien étaient un souvenir vivace de l'Église nisibienne dans la jeunesse d'Éphrem.

Jacob, le premier évêque de Nisibe, fut nommé en 308 et Éphrem grandit alors qu'il dirigeait la communauté.

Jacob de Nisibe est signalé comme un des signataires au premier concile de Nicée en 325.

Éphrem fut baptisé quand il était jeune homme et, presque certainement, il est entré dans l'ordre des « fils de l'alliance », une forme inhabituelle du proto-monachisme syrien.

Jacob le nomma professeur (en syrien malp̄ānâ, titre qui est toujours très respecté chez les chrétiens syriaques).

Il fut ordonné diacre, soit à l'occasion de son baptême, soit plus tard.

Il commença à composer des hymnes et écrire des commentaires bibliques dans le cadre de ses fonctions éducatives.

Dans ses hymnes, il parle quelquefois de lui-même comme d'un « berger de brebis » (`allānâ), de son évêque comme d'un « pasteur » (rā`yâܪܥܝܐ) et de sa communauté comme d'un « bercail » (dayrâܕܝܪܐ).

La tradition populaire voit en Éphrem le fondateur de l'école de Nisibe, qui dans les siècles suivants fut le centre éducatif de l'Église orientale.

En 337 mourut l'empereur Constantin, qui avait favorisé le christianisme dans l'Empire romain.

Saisissant cette occasion, Shapur II de Perse commença une série d'attaques dans le Nord de la Mésopotamie romaine.

Nisibe fut assiégée en 338, 346 et 350. Éphrem affirme que, pendant le premier siège, c'est l'évêque Jacob qui a défendu la ville par ses prières.

Cet évêque pour lequel Éphrem avait beaucoup d'affection mourut peu après et Babou dirigea l'Église dans ces temps troublés, remplis d'escarmouches de frontière.

Lors du troisième siège, en 350, Shapur détourna le cours de la rivière Mygdonius pour faire crouler les murs de Nisibe.

Les Nisibéniens réparèrent rapidement les murs tandis que la cavalerie d'éléphants de l'armée perse s'embourbait dans la terre humide.

Éphrem célébra le sauvetage miraculeux de la ville dans un hymne où il la comparait à l'Arche de Noé flottant en sécurité au-dessus de l'inondation.

Un important lien physique avec le temps où vécut Éphrem est le baptistère de Nisibe.

L'inscription dit qu'il fut construit en 359 sous l'évêque Vologèse. C'était l'année où Shapur recommença à ravager la région.

Les villes autour de Nisibe furent détruites l'une après l'autre et leurs habitants tués ou expulsés.

L'Ouest de l'Empire romain était l'objet de graves préoccupations tandis que Constance et Julien luttaient pour le pouvoir.

Finalement, après la mort de Constance, Julien se mit en marche vers la Mésopotamie. Il s'avança dans une campagne imprudente vers la capitale perse, Ctésiphon, au cours de laquelle, submergé par le nombre, il fut contraint à une retraite immédiate.

Julien périt à cette occasion et l'armée élut Jovien comme nouvel empereur.

À la différence de son prédécesseur, Jovien était chrétien nicéen.

Les circonstances le contraignirent à demander à Shapur un armistice et à céder Nisibe à la Perse, avec la clause que la communauté chrétienne de la ville pourrait partir.

L'évêque Abraham, successeur de Vologèse, conduisit ses fidèles en exil.

Éphrem se retrouva au milieu d'un grand nombre de réfugiés qui avaient fui vers l'ouest, d'abord à Amida (Diyarbakır), et qui s'étaient installés finalement à Édesse (ܐܘܪܗܝ aujourd'hui Şanlıurfa) en 363.

Éphrem, vers la fin de la cinquantaine, se remit au travail dans sa nouvelle Église et semble avoir continué à enseigner, peut-être à l'école d'Édesse.

Au cœur du monde de langue syriaque, cette ville abritait un grand nombre de philosophies et de religions rivales.

Éphrem remarque que les chrétiens fidèles à l'orthodoxie nicéenne étaient simplement appelés « palutiens » à Édesse, d'après le nom d'un ancien évêque.

Les différentes sectes : ariennes, marcionites, manichéennes, bardaisanites et gnostiques, se proclamaient chacune comme la vraie Église.

Dans cette confusion, Éphrem écrivit un grand nombre d'hymnes pour défendre l'orthodoxie nicéenne.

Un auteur syriaque tardif, Jacob de Serugh, a écrit qu'Éphrem utilisa des chœurs entièrement féminins pour faire chanter sur le forum d'Édesse ses hymnes adaptées aux mélodies populaires syriaques.

Après avoir résidé dix ans à Édesse, et alors qu'il avait dépassé la soixantaine, Éphrem succomba à la peste pendant qu'il prodiguait ses soins spirituels aux malades.

La date la plus probable pour sa mort est le 9
juin 373.

Ô Mor Ephrem, intercedez pour nous devant le Trône de la Grâce Divine !